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Análisis farmacológico de tres anticuerpos monoclonales del péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP): Erenumab, Fremanezumab y Galcanezumab, como primeros medicamentos aprobados para tratamiento preventivo de migraña

Por Monserrat Guadalupe Valencia Serrano

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Análisis estadístico

13 de Oct de 2020 · Biosanitaria

Se realizó una revisión bibliográfica a partir de la cual se hizo un análisis a 6 estudios clínicos fase 3, finalizados entre 2017 y 2019 para tres novedosos anticuerpos monoclonales humanizados (mAbs) dirigidos contra el CGRP: Erenumab, Fremanezumab y Galcanezumab, los cuales se utilizan para tratamiento preventivo de migraña en adultos. Este análisis se basó en los resultados de objetivos primarios y secundarios similares entre los 6 estudios/3 mAbs con valores dados de desviación estándar. Con el fin de poder realizar una comparación que resultara significativa, teniendo la premisa de que los 3 medicamentos ofrecen el mismo perfil de seguridad, efectividad y farmacología, por consiguiente, se hizo uso de gráficos que permitieran observar, de forma comparativa, los valores de resultados para: edad, sexo, raza, reducción/cambio en días mensuales de migraña, reducción en los participantes de al menos el 50% en los días mensuales de migraña y reporte de eventos adversos en los 6 estudios/3 mAbs con sus diferentes dosis y duración de estudio, como sigue, Erenumab (Aimovig): ARISE: 70mg/12 semanas y STRIVE: 70mg y 140mg/24Semanas, Fremanezumab (Ajovy): HALO-EM: 225mg y 675mg/12 semanas y HALO-CM: 675mg y 675/225/225mg/12 semanas y Galcanezumab (Emgality): EVOLVE-1: 120mg y 240mg/24 semanas y EVOLVE-2: 120mg y 240mg/24 semanas.

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1. Introducción


La migraña como uno de los problemas más comunes a nivel mundial (tercero, según datos de la OMS), ha causado a lo largo de los años impacto en la calidad de vida de las personas, afectando vida laboral y relaciones interpersonales, además de otros gastos monetarios. A pesar de los datos existentes, en muchos sistemas de salud público y privados la migraña continúa siendo subestimada como un problema grave de salud mundial. Entre otros factores, esto puede deberse a que se subdiagnostica, se hace un diagnóstico equivocado o se sobrediagnostica.


Actualmente el uso clínico de anticuerpos monoclonales como nueva clase de agentes terapéuticos se ha expandido rápidamente para incluir una amplia gama de afecciones patológicas, hasta la fecha se han desarrollado cuatro anticuerpos humanizados dirigidos contra CGRP con los cuales se continúan llevando a cabo ensayos clínicos debido a lo prometedor que parecen ser; tres de ellos, Fremanezumab, Eptinezumab y Galcanezumab, se unen de forma específica al péptido, mientras que Erenumab bloquea el receptor de CGRP (Choreño-Parra et al, 2018) con el objetivo de prevenir la transmisión nociceptiva trigeminal repetida inducida por CGRP, disminuyendo así la frecuencia del dolor de cabeza con el tiempo y mejorando los síntomas de la migraña. (Pellesi et al, 2017).


El presente trabajo resulta de interés actual ya que hace cuestionarnos sobre un padecimiento que es de etiología desconocida, variada y que afecta a todos por igual, también representa una oportunidad para cuestionarnos sobre el uso de anticuerpos monoclonales en muchas otras patologías, finalmente puede generar debates interesantes referente al uso actual ya que existe incertidumbre que tienen que ser aclaradas antes de justificar el uso preferencial de los anticuerpos sobre otras alternativas terapéuticas sobre todo a largo plazo.


2. Estudios clínicos en migraña episódica y crónica

2.1 ERENUMAB (AIMOVIG)

ARISE (NCT02483585) Y STIVE NCT02456740


ARISE evaluó la eficacia y seguridad a 577 pacientes durante 12 semanas con Erenumab 70 mg/mes (n=286) comparado con placebo/mes (n=291). La evaluación de eficiencia y seguridad de Erenumab se realizó en las semanas 9 a 12.

STRIVE evaluó la eficaz y seguridad a 955 pacientes durante 24 semanas con Erenumab 70 mg/mes (n=317), 140 mg/mes (n=319) y placebo/mes (n=319). La evaluación de eficiencia y seguridad de Erenumab se realizó en los últimos 3 meses.
En la gráfica 1 se muestra la comparación de ambos estudios para el mismo objetivo primario: Cambio desde el inicio en los días mensuales de migraña (MMD).

Gráfico 1. Cambio desde el inicio en los días mensuales de migraña (MMD)

Gráfica 1. Resultados del objetivo primario en ARISE Y STRIVE, durante semana 12 y semana 24, respectivamente; reducción de MMD

En la gráfica 2 se muestra la comparación de ambos estudios para el mismo objetivo secundario: Porcentaje de participantes con al menos una reducción del 50% del valor inicial en los días mensuales de migraña.

Gráfica 2. Resultados del objetivo secundario durante todo el transcurso del estudio; 12 semana y 24 semana, respectivamente. Obtenido de pacientes con al menos una reducción del 50% del valor inicial en los días mensuales de migraña.

Gráfica 2. Resultados del objetivo secundario durante todo el transcurso del estudio; 12 semana y 24 semana, respectivamente. Obtenido de pacientes con al menos una reducción del 50% del valor inicial en los días mensuales de migraña.

2.2 FREMANEZUMAB (AJOVY)

HALO-EM (NCT02629861) Y HALO-CM (NCT02621931)

HALO-EM evaluó la eficacia y seguridad de Fremanezumab en 875 pacientes durante 12 semanas con 225mg/mes (n=290), 675mg/C3mes (n=291) y placebo/mes (n=294). HALO-CM durante 12 semanas evaluó la eficacia y seguridad de Fremanezumab en 1130 pacientes con 675mg/C3 meses (n=376), 675mg, 225mg y 225mg mensualmente (n=379), al inicio del estudio, 4 semanas y 8 semanas respectivamente y con placebo (n=375).
En la gráfica 3 se muestra la comparación de ambos estudios para el mismo objetivo primario: Cambio desde el inicio en el promedio de días de migraña (EM) y día de dolores de cabeza (CM) (incluida severidad mínima moderada) mensuales durante el período de 12 semanas.

Gráfica 3. Resultados del objetivo primario durante todo el transcurso del estudio; 12 semanas. Obtenido de la reducción de días de migraña y cabeza mensuales

Gráfica 3. Resultados del objetivo primario durante todo el transcurso del estudio; 12 semanas. Obtenido de la reducción de días de migraña y cabeza mensuales.

En la gráfica 4 se muestra la comparación de ambos estudios para el mismo objetivo secundario: Participantes con al menos una reducción del 50% en el número promedio mensual de días de migraña.

Gráfica 4. Resultados de objetivo secundario durante todo el transcurso del estudio; 12 semanas. Obtenidos de pacientes con al menos una reducción del 50% del valor inicial en los días mensuales de migraña.

Gráfica 4. Resultados de objetivo secundario durante todo el transcurso del estudio; 12 semanas. Obtenidos de pacientes con al menos una reducción del 50% del valor inicial en los días mensuales de migraña.

2.3 GALCANEZUMAB (EMGALITY)

EVOLVE-1 (NCT02614183) Y EVOLVE-2 (NCT02614196)

EVOLVE-1 evaluó la eficacia y seguridad de Galcanezumab en 858 adultos durante 6 meses, con 120mg/mes (n=213), 240mg/mes (n=212) y placebo/mes (n=433). El estudio EVOLVE-2 durante 6 meses evaluó la eficacia y seguridad de Galcanezumab en 915 pacientes con la dosificación igual que EVOLVE-1, pero con la siguiente distribución 120mg/mes (n=233), 240mg/mes (n=226) y placebo/mes (n=463).


En la gráfica 5 se muestra la comparación de ambos estudios para el mismo objetivo primario: La media del cambio general desde el inicio en el número de días mensuales de dolor de cabeza por migraña.


En la gráfica 6 se muestra la comparación de ambos estudios para el mismo objetivo secundario: Porcentaje medio de participantes con reducción desde el inicio ≥50%, ≥75% y 100% en los días mensuales de dolor de cabeza por migraña.

Gráfica 5. Resultados del objetivo primario durante todo el transcurso del estudio; 24 semanas. Obtenido del cambio en el número de días mensuales de dolor de cabeza por migraña.

Gráfica 5. Resultados del objetivo primario durante todo el transcurso del estudio; 24 semanas. Obtenido del cambio en el número de días mensuales de dolor de cabeza por migraña.

Gráfica 6. Resultados del primer objetivo secundario durante todo el transcurso del estudio; 24 semanas. Valores de media de participantes con cambio en días mensuales de dolor de cabeza por migraña en 50%, 75% y 100% de respuesta.

Gráfica 6. Resultados del primer objetivo secundario durante todo el transcurso del estudio; 24 semanas. Valores de media de participantes con cambio en días mensuales de dolor de cabeza por migraña en 50%, 75% y 100% de respuesta.

Finalmente, en la gráfica 7 se puede apreciar de forma comparativa las reducciones en los días de migraña mensuales en las diferentes dosis utilizadas de los 6 estudios, todos los valores de medias son desde el basal hasta la semana 12 en las dosis que fueron probadas, se observa una reducción similar en la semana 4, en la semana 8 y en la semana 12, de forma individual y de forma descendiente. Lo mismo puede ser observado en las dos dosis de HALO-EM para los dolores de cabeza.

Gráfica 7. Resultados comparativos de las diferentes dosis utilizadas para los 3 medicamentos en los 6 estudios clínicos, desde la etapa basal hasta la semana 12.

Gráfica 7. Resultados comparativos de las diferentes dosis utilizadas para los 3 medicamentos en los 6 estudios clínicos, desde la etapa basal hasta la semana 12.

 

3. Conclusiones

Los ensayos clínicos descritos en este documento han aportado a la ciencia entendimiento un poco más profundo en la fisiopatología de la migraña y el papel del CGRP, a través de los resultados favorables que apoyan el uso de los anticuerpos monoclonales contra el CGRP o su receptor.


Los resultados arrojaron un indicio de que la migraña es un padecimiento más frecuente en mujeres que en hombres, tal como lo mencionó (Choreño-Parra et al. 2018), también sugiere que el padecimiento tiene una disminución después de los 50 años, respecto a la distribución geográfica se puede mencionar que el padecimiento afecta más a la población de urbes grandes y pobladas que a las que se encuentran fuera de ellas.


La evaluación de objetivos primarios y secundarios comparada con el placebo resultó ser clínicamente significativa, por ejemplo, las reducciones de días de migraña (comparadas con placebo) al mes con Erenumab-ARISE 70mg tuvieron una diferencia de -1.1 días, Erenumab-STRIVE 70mg tuvieron una diferencia de -1.46 días y para 140mg la diferencia fue de -1.87 días, diferencias del doble para una dosis que es también el doble, lo que demuestra una estabilidad en cuanto a tiempo de vida media. Fremanezumab-HALO-EM 225mg presentó una diferencia de -1.5 y para 675mg la diferencia fue de -1.3, en Fremanezumab-HALO-CM con 675/225/225mg tuvo una diferencia de -2.4 días y con 675mg la diferencia fue de -2.1 días y aunque este último estuvo enfocado en el tratamiento de migraña crónica, los resultados para la migraña episódica se soportan de los resultados en HALO-EM, y mostraron diferencias muy parecidas. Por último, con Galcanezumab-EVOLVE-1 120mg tuvo una diferencia de -1.92 días y con 240mg mostró una diferencia de -1.76 días y en Galcanezumab-EVOLVE-2 120mg su diferencia fue de -2.01 días y para 240mg la diferencia fue de -1.9 días, lo que muestra que durante el mismo tiempo de tratamiento las dos dosis administradas tuvieron diferencias muy similares, ligeramente un cambio en las dos dosis de 120mg (comparadas con las de 240mg) y posiblemente se explica por las dosis de carga de 240mg que recibieron en ambos diseños de estudio previo al tratamiento mensual de 120mg. Si se compara la duración de 6 meses con la también duración del estudio STRIVE, resulta que se obtiene una diferencia parecida para el mismo tiempo de duración de tratamiento en dosis mensuales y en dosis que se doblan en miligramos (70mg a 140mg y 120mg a 240mg), lo que demuestra la estabilidad del efecto y se comprueba que la vida media de los anticuerpos monoclonales es larga, tanto en moléculas diferentes y con un mecanismo de acción diferente, aunque los datos ofrecidos no son suficientes para determinar si un mecanismo de acción es más eficiente que el otro.


Para el porcentaje de pacientes respondedores, sólo aquellos estudios con duración de 6 meses demostraron tener una efectividad de al menos el 50% (STRIVE 140mg, EVOLVE-1 120mg y 240mg y EVOLVE-2 120mg y 240mg; 50.0%, 62.3%, 60.9%, 59.3% y 56.5%, respectivamente) y podría sugerir que una extensión en los demás estudios puede ser factible para tener una tasa de respuesta arriba del 50% de pacientes respondedores, con ello también se puede decir que los tres anticuerpos en sus presentaciones aprobadas para venta y distribución en el tratamiento de migraña en adulto son igualmente eficientes y efectivos, ofreciendo un perfil de días de reducción similar.


En cuanto al perfil de seguridad, los eventos adversos que tuvieron significancia clínica coincidieron para los 3 anticuerpos monoclonales en sus diferentes dosis y diseños de estudios, reportándose con mayor frecuencia: nasofaringitis, fatiga, dolor de cabeza, náuseas, infecciones en el tracto respiratorio, dolor de espalda y sobre todo dolor y reacción en el sitio de aplicación de la inyección, aunque todos ellos se catalogaron como esperados.

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