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Protocolo para un ensayo clínico en fase III de un tratamiento neuroprotector mediante diálisis peritoneal con solución experimental con fosfato en el ictus isquémico agudo para reducir el daño cerebral tras isquemia cerebral

Por Víctor Manuel González Romera

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Monitorización

03 de Nov de 2020 · Biosanitaria

La prevalencia del ictus es elevada, en especial si atendemos a países desarrollados, siendo una de las principales causas de mortalidad en estos países, y además causante de una elevada incidencia de demencia y discapacidad, lo que se traduce en un importante impacto socio-económico.

En el Sistema Nervioso Central, el neurotransmisor excitador más importante es el Glutamato. Teniendo en cuenta que este neurotransmisor participa en las primeras etapas de cascada isquémica, han sido diana en muchos estudios que pretendían aminorar los efectos perjudiciales que se producen cuando los niveles de glutamato se elevan en el espacio extracelular, principalmente mediante el uso de antagonistas de los receptores y bloqueantes de los canales iónicos, aunque recientemente se está empezando a trabajar en otro tipo de terapias que pretenden la retirada de glutamato del espacio extracelular.

Resultados de Godino y Romera y cols. en 2013 indican que la reducción de glutamato en sangre tras la isquemia con tratamiento con diálisis peritoneal repercute en una reducción del tamaño de la lesión cerebral como consecuencia de la salida de glutamato desde el cerebro a la sangre. Por tanto, podemos considerar la diálisis peritoneal en pacientes con ictus como un posible tratamiento seguro y eficaz.

Se propone un estudio Fase-III, multicéntrico, aleatorizado, abierto, controlado en un grupo de pacientes con infarto cerebral en fase aguda que reciben tratamiento convencional. Se valorará la eficacia de la técnica en la depuración de Glu plasmático y su correlación con los parámetros clínicos y evolutivos de la isquemia.

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1. Introducción

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define el ictus como un “síndrome clínico, presumiblemente de origen vascular, que se caracteriza por el desarrollo rápido de signos de afectación neurológica focal algunas veces global y que duran más de 24 horas o llevan a la muerte” (según WHO, 1989).

A nivel mundial, la segunda causa de muerte es el ictus y una de las principales causas de discapacidad. Se estima que ocurren 16 millones de primeros ictus al año y que en 2030 este número aumentará hasta los 23 millones (Strong et al., 2007).

El glutamato es el principal neurotransmisor en las sinapsis excitadoras rápidas del sistema nervioso central (para revisión ver en Nicholls, 1993). Diversas patologías como el ictus, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis múltiple, están asociadas a alteraciones en el sistema glutamatérgico (Medina-Ceja et al., 2007).

Astrup definió el área de penumbra isquémica como el tejido encefálico isquémico irrigado con un flujo sanguíneo cerebral por debajo de 20ml/100g/min, y que empieza a mostrarse el deterioro funcional y electrofisiológico, y por superior al límite de “agotamiento” de la membrana (10ml/100g/min), nivel para el cual las neuronas son incapaces de mantener la integridad de dicha membrana, resultando en muerte celular. Esta definición se refiere al área del cerebro dañada pero que aún no había muerto, lo que ofrece la posibilidad de aplicar terapias neuroprotectoras, capaces de recuperar el tejido dañado.

La diálisis peritoneal es un tratamiento aplicado a los enfermos renales crónicos cuyo objetivo es la depuración de la sangre de sustancias que no pueden ser eliminadas por el riñón. Se eliminan las sustancias capaces de atravesar la membrana peritoneal y este trasiego está
dirigido por la diferencia de concentración existente entre la sangre y la solución de diálisis.

Este gradiente favorable conduce el paso de estas sustancias desde la sangre hacia la solución introducida en la cavidad peritoneal (Khanna et al., 2009a).

En base a esto, la diálisis peritoneal podría ser útil como neuroprotector para eliminar glutamato de la sangre y, de esta forma aumentar el gradiente sangre-cerebro y favorecer la eliminación del aminoácido del cerebro (Hawkins et al., 2006a; Teichberg et al., 2009). Por tanto, la diálisis peritoneal, aplicada tras los primeros síntomas de un ictus, sería eficaz para acelerar la salida del exceso de glutamato del espacio intersticial a la sangre y así prevenir el daño que aparece debido a la difusión de glutamato a tejido sano. La diálisis peritoneal podría ser eficaz para prevenir la evolución de la penumbra a tejido muerto y de esta manera reducir el tamaño de la lesión.

Rogachev y cols., propusieron a la diálisis peritoneal y a la hemodiálisis como posibles terapias neuroprotectoras al observar con ambas técnicas una reducción de los niveles de glutamato en sangre. A pesar de observar una reducción del aminoácido usando ambas técnicas dialíticas y recomendaban como futura técnica neuroprotectora la diálisis peritoneal, ya que el no uso de heparina preservaría la estabilidad hemodinámica de pacientes críticos, que podría interferir e incluso agravar algunas enfermedades cerebrales (Rogachev et al., 2012; Rogachev et al., 2013).

Como estrategia alternativa se ha descrito la utilización de oxalacetato en el tratamiento de distintas lesiones cerebrales, comprobándose que el desplazamiento del equilibrio de la glutamato-oxalacetato transaminasa sanguínea con la adición del cetoácido lleva a la disminución de la concentración del glutamato plasmático. Este procedimiento proporciona neuroprotección en modelos animales de traumatismo craneal (Nagy et al., 2009) y de isquemia cerebral focal (Campos et al., 2011). Sin embargo, en este tratamiento se han observado varios efectos secundarios debidos a la administración de oxalacetato, como es un aumento de la transmisión excitatoria cortical que se explicaría, no tanto por la disminución de glutamato, sino por un empobrecimiento del componente gabaérgico de la transmisión sináptica (Nagy et al., 2010).

Los resultados de Godino y Romera (Godino MD, Romera VG el al, 2013), muestran que la diálisis peritoneal ha sido eficaz para reducir significativamente el volumen de infarto en un modelo experimental de ictus, demostrando que el mecanismo de acción por el que la diálisis peritoneal ejerce su efecto neuroprotector es que promueve la salida de glutamato cerebral y con ello reduce la excitotoxicidad debida a este aminoácido. Probablemente, el efecto neuroprotector de la eliminación de glutamato esté relacionado con la disminución de la concentración de glutamato extracelular en la zona de penumbra isquémica impidiendo que se inicie la cascada excitotóxica del aminoácido y por tanto los procesos bioquímicos asociados a dicha cascada isquémica y a la evolución de la penumbra (Choi y Rothman, 1990).

Apoyando el uso de la diálisis peritoneal como tratamiento neuroprotector tras un episodio isquémico los datos con pacientes muestran que el aumento de los niveles de glutamato en plasma ocurre dentro de las 6 primeras horas desde el comienzo de los síntomas y llegan a detectarse niveles elevados incluso a los 15 días (Dávalos et al., 1997; Aliprandi et al., 2005), lo que nos permitiría tener una ventana terapéutica más amplia que la actual para la terapia trombolítica. No obstante, la diálisis peritoneal sería tanto más efectiva cuanto más temprano se aplicase para, de esta forma, poder salvar mayor cantidad de tejido en penumbra.

Se ha relacionado en humanos los niveles de glutamato durante las primeras 24 horas tras la isquemia con el tamaño de la lesión y la mejora neurológica, siendo de peor pronóstico en aquellos pacientes que presentan mayores niveles, por lo que es importante actuar sobre el glutamato para minimizar sus efectos excitotóxicos (Leibowitz et al., 2012).

La diálisis peritoneal supera algunos inconvenientes asociados con los neuroprotectores farmacológicos que no han logrado producir efectos beneficiosos en ensayos clínicos. Primero, en lugar de estar dirigida a un paso de la cascada excitotóxica iniciada por el glutamato (Dirnagl et al., 1999; Moskowitz et al., 2010; Nagy et al., 2010), la diálisis peritoneal reduce la elevación del glutamato intersticial, evitando de este modo la excitotoxicidad alrededor del tejido dañado. En segundo lugar, los fármacos neuroprotectores generalmente no distinguen entre el tejido dañado y el sano. Sin embargo, la diálisis peritoneal elimina el glutamato intersticial principalmente de área infartada, donde se encuentra un mayor gradiente de glutamato cerebrosangre. En tercer lugar, la diálisis peritoneal sería aplicable tanto a ictus isquémicos como hemorrágicos, ya que la elevación del glutamato intersticial es una característica común de ambos (Qureshi et al., 2003). La rápida colocación del catéter (15-20 minutos), permitiría aplicar la diálisis peritoneal rápidamente una vez que se sospechase o se diagnosticase el ictus. Por último, otras enfermedades con aumento de glutamato cerebral, como las convulsiones inducidas por glioma, la esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y otras (Medina-Ceja et al., 2007; Buckingham et al., 2011), también podrían beneficiarse de este enfoque.

Sin embargo, a pesar de los beneficios que puede presentar la diálisis peritoneal, parece que solo sería efectiva ante lesiones isquémicas a partir de cierta gravedad, que se manifestasen con elevaciones de glutamato en sangre que permitieran crear un gradiente sangre-dializado suficiente y de esta forma poder eliminar el glutamato cerebral.

Otro aspecto a tener en cuenta es que la capacidad de paso de glutamato de sangre a la cavidad peritoneal es limitada, lo que hace evidente la importancia de realizar el con cicladora, para así mantener una concentración de glutamato en el dializado lo suficientemente baja para que se produzca el intercambio.

2. Cuerpo

Estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, controlado con un grupo de pacientes con infarto cerebral que reciben tratamiento convencional (Fase III). El protocolo será aprobado por el Comité de Ética en Investigación Clínica del hospital de referencia y se asegurará la confidencialidad de los datos. Se solicitará consentimiento informado al paciente, o a un familiar directo en el caso de imposibilidad del paciente para otorgar el consentimiento, antes de la inclusión en el estudio.

El estudio se realizará en pacientes con infarto cerebral en fase aguda. Incluirá dos brazos. El grupo activo incluirá pacientes con infarto cerebral en fase aguda que además del tratamiento convencional (mejor tratamiento médico posible en pacientes ingresados en una unidad de ictus) se someterán a diálisis peritoneal (DP) durante 24h. El grupo control estará integrado por pacientes de similares características clínicas y demográficas a los que sólo se les aplicará el tratamiento médico convencional. El tamaño de la muestra se ha estimado en 60 pacientes, que se asignarán a grupo de diálisis (20 pacientes) y a grupo control (40 pacientes). El número de pacientes incluidos en el estudio podrá aumentarse si el número de centros que se adscriban al estudio es lo suficientemente elevado, manteniendo siempre la proporción 2:1 en el tratamiento.

El acceso a la cavidad abdominal se realiza a través de un catéter insertado en la pared abdominal por medio de punción con anestesia local. Se realizará una diálisis peritoneal con cicladora con intercambios de 2000 cc y permanencias de 4h durante las primeras 24h, midiendo los niveles de glutamato (Glu) en suero y dializado a distintos tiempos (0h, 2h, 4h, 12h, 24h) para valorar la eficacia de la técnica en la depuración de Glu plasmático y su correlación con los parámetros clínicos y evolutivos después de un ictus. La DP tiene una mínima repercusión hemodinámica y no requiere anticoagulación.

Criterios de inclusión, exclusión y retirada (no mostrados)

Se recogerá la aparición de posibles efectos adversos asociados al procedimiento de estudio. Para ello se valorará sistemáticamente la presencia de efectos adversos clínicos como deterioro neurológico consecuencia de transformación hemorrágica sintomática o aumento de
tensión intracraneal, hipotensión, complicaciones cardiovasculares y hemodinámicas, digestivas, infecciones, abdominales. Se harán analíticos seriadas a modo de control de fibrinógeno, glucemia, hemoglobina, VSG, hematocrito, función hepática, función renal, TTPA plaquetas, leucocitos, iones y  T.Quick en el momento del increso como medida basal de referencia las 24 y 72h y 7 días. Se valorará la transformación hemorrágica en la TAC realizada las 24 y 72h, el volumen de hipodensidad, el daño neurológico temprano (aumento de 4 o más puntos en la escala NIHSS durante las primeras 24h) y la mortalidad a los 3 meses. Los acontecimientos adversos graves se comunicarán al Comité de Seguimiento en un plazo inferior a 48 horas y se notificarán a la AEMPS según la legislación vigente.

Tabla 1

Se valorará la evolución favorable en el déficit neurológico (NIHSS 0,1 o mejoría ≥ 10 puntos) y en el estado funcional (escala modificada de Rankin (mRS) ≤ 2, evaluada con entrevista estructurada) a los 7 días, o en el momento del alta si es antes, y a los 3 meses.

Se recogerán las características clínicas basales: edad, sexo, peso y talla, factores de riesgo vascular, historia previa de cardiopatía isquémica, vasculopatía periférica, ictus o ataque isquémico transitorio, tratamientos previos y administrados durante el periodo de estudio, tiempo desde el inicio del ictus al inicio de la diálisis.

Se monitorizarán las constantes vitales (TA, Pulso, Pulsioximetría, ECG) cada hora durante al menos las primeras 24 horas. Se tomará la temperatura timpánica cada 8 horas.

Se valorará la escala NIHSS basal, 24h, 72h y séptimo día o alta, así como mRS al séptimo día o al alta. Se clasificará la categoría clínica del ictus según la clasificación actualmente vigente de la Sociedad Española de Neurología (Díez-Tejedor, 2006).

Se reportaran las complicaciones médicas y efectos adversos ocurridos durante el tiempo de seguimiento.

Se realizarán un total de 5 extracciones de sangre y 5 muestras del dializado a los siguientes tiempos: 0h, 2h, 4h, 12h, 24h. La determinación de la concentración de glutamato se realizará con unamediante técnica fluorimétrica (Nicholls DG et al, 1987). El estudio se
realizará en ciego.

Se realizará una TAC craneal al ingreso previo al inicio de la diálisis o a la inclusión en el grupo control, a las 24±8h y 72±24 h del inicio del tratamiento ó aleatorización y cuando exista deterioro neurológico (empeoramiento de 4 o más puntos en la escala NIHSS). Las pruebas de neuroimagen serán evaluadas durante el periodo de estudio por un solo neurorradiólogo del servicio de Radiología del hospital elegido dentro de los que participen en el estudio, ciego a las variables clínicas y biológicas de los pacientes. Se valorará la presencia de signos incipientes de isquemia aguda en la TAC craneal basal de acuerdo al método ASPECTS.

En la TAC craneal de control a las 24-36 horas se valorará el volumen de la hipodensidad, la existencia de transformación hemorrágica y edema cerebral. La transformación hemorrágica se clasificará en infarto hemorrágico tipo 1 y 2 y en hemorragia parenquimatosa tipo 1 y 2, según los criterios ECAS II (Larrue V, 1997).

Se constituirá un Comité de Seguimiento en cada uno de los hospitales participantes que se reunirá cada vez que se incluya un nuevo paciente en el grupo experimental y que podrá decidir la interrupción del estudio si se identifica algún riesgo relevante para la seguridad de los pacientes.

Todos los pacientes aleatorizados se incluirán en el análisis por intención de tratar. En el análisis de seguridad se incluirán los pacientes que al menos hayan iniciado el tratamiento en estudio. Las variables de eficacia se analizaran comparando ambos grupos. Las proporciones entre dos grupos serán comparadas mediante el test X2 o test exacto de Fisher. Las variables continuas se expresarán en forma de media y desviación estándar, o mediana y cuartiles en el caso de que la distribución no sea normal, y serán comparadas mediante t-test Student o test de Mann-Withney, según sea apropiado. Para el estudio de dinámica del Glu sérico y dializado, se analizarán las concentraciones séricas y de dializado de Glu en los tiempos pre-establecidos.

El estudio se atendrá a la Declaración de Helsinki, las normas de Buena Práctica Clínica y el Real Decreto 223/2004. El protocolo será aprobado por el Comité de Ética en Investigación Cínica y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Se solicitará consentimiento informado al paciente, o a un familiar directo en el caso de imposibilidad del paciente para otorgar el consentimiento, antes de la inclusión en el estudio (AnexoII). Se contratará un seguro conforme a la legislación vigente en materia de ensayos clínicos con medicamentos, En todo momento se asegurará la confidencialidad de los datos de acuerdo a la LOPD 15/1999.

En este estudio se utilizarán soluciones de diálisis que están disponibles comercialmente, de ahí la ausencia de interés comercial. Las soluciones de diálisis se financiarán con cargo al proyecto y se dispensarán a través del Servicio de Farmacia del hospital de referencia respetando la normativa vigente sobre ensayos clínicos con medicamentos. Se utilizará líquido de diálisis convencional (Physoneal 1,36% glucosa ) en bolsas de 5L para diálisis peritoneal con cicladora con la siguiente composición (mmol/L): Glucosa anhidra (214), Sodio (132), Calcio (1.75), Magnesio (0.25), Cloruros (101), Bicarbonato (25), Lactato (10). A estos líquidos de diálisis convencional se les añadirá fosfato estéril (10) directamente a las bolsas de dializado. La adición de fosfato es de gran importancia por los resultados previos que hemos realizado en animales de experimentación. Los líquidos convencionales no contienen dicho elemento.

Las bolsas de solución para diálisis peritoneal, serán preparadas por el hospital de referencia donde se encuentre el investigador principal y serán distribuidas al resto de hospitales colaboradores, asegurando en todo momento que todo hospital siempre contará con cantidad de solución de diálisis suficiente para al menos tres tratamientos.

Este estudio multicéntrico se realizará en hospitales del estado de España que cuenten con Unidad de Ictus, dotada con monitorización continua, equipo de ictus y guardia de Neurología 24h/365d y Servicio de Nefrología dispuesto a colaborar dentro del equipo multidisciplinar.

  • Preparación de protocolo y trámites para aprobación del CEIC y AEMPS. 1er trimestre.
  • Formación del personal hospitalario: 1er trimestre.
  • Proceso de Aleatorización de los pacientes: 2º y 3er trimestre.
  • Reclutamiento de pacientes y evaluación de las variables clínicas. 2º y 3er trimestre.
  • Procedimiento de la diálisis peritoneal: 2º y 3er trimestre.
  • Extracción y procesamiento de muestras sanguíneas y de dializado: 2º y 3er trimestre.
  • Evaluación de las variables de neuroimagen en todos los pacientes: 2º y 3er trimestre.
  • Determinaciones de laboratorio: 2º, 3er y 4º trimestre.
  • Coordinación del estudio, generación de la base de datos común y análisis estadístico: 12 meses.
  • Comité de seguimiento: 12 meses.
  • Elaboración del informe final y difusión de los resultados: 4º trimestre.
Tabla 2

3. Conclusiones

  1. La diálisis peritoneal parece una técnica apropiada para reducir el daño isquémico al reducir la concentración de glutamato cerebral y de esta forma reducir los efectos excitotóxicos del neurotransmisor.
  2. El ensayo clínico es factible de realizarse mediante financiación pública en hospitales de la red del Sistema Nacional de Salud.
  3. El análisis de la metodología y la previsión de resultados se ha hecho en base a la legislación vigente, la experiencia en el campo de estudio y los conocimientos adquiridos durante la ejecución del máster.
  4. Debido a la complejidad de un ensayo clínico, es posible que sea necesario la modificación de algunos parámetros y criterios, por lo que cobra mayor importancia la figura del monitor de ensayos clínicos.

Referencias

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