El primer hito en la historia sobre el conocimiento del ADN data de la primera mitad del siglo XX y se lo debemos a la química Rosalind Franklin (y más adelante, Watson y Crick) quien demostró la estructura de doble hélice. Cincuenta años después, tuvo lugar el segundo gran descubrimiento, cuando se publicó, en 2003, la primera secuenciación del genoma humano.
Los 10 años de investigaciones y los 3000000000 de dólares invertidos en el Proyecto Genoma Humano, permitieron acceder al “primer libro de la vida” (GRCh30), con un total de 30000 genes y unos 3.120 millones de instrucciones genéticas.
Este enorme descubrimiento, supuso la base sobre la que se desarrollaron diversas herramientas en el campo de la genómica. Las principales utilidades de estas se centraron en conocer cómo el genoma varía entre individuos y poblaciones, y en saber qué regiones son funcionales. En este sentido, aunque se sabe que sólo un escaso porcentaje de la secuencia corresponde a genes, existen innumerables regiones funcionales. Éstas se encargan del importante papel de regular la expresión génica o procesos celulares. De este modo, el término “ADN basura” está cada vez más cuestionado. Y es que, en Ciencia, no podemos considerar que algo “está ahí por estar”.
Nuevas técnicas de secuenciación del genoma
A pesar de que la primera secuenciación del genoma supuso un antes y un después en cuanto a posibilidades terapéuticas, faltaba un nada desdeñable 8% del genoma (si cada una de nuestras células contiene unos tres mil millones de bases, el 8% representa unos 200 millones, comparables en tamaño a un cromosoma completo).
La complejidad de algunas zonas
La incapacidad de “leer” esas zonas del ADN radica en que son extremadamente complejas por tratarse de lugares muy variables y repetitivos. Estos términos parecen mutuamente excluyentes. Sin embargo, debemos comprender que hay lugares del genoma que se repiten innumerables veces pero que, cada repetición, es diferente. Así, tanto en los telómeros como en los centrómeros, existen repeticiones que varían en longitud, tipo y posición.
¿Por qué no se podían secuenciar estas zonas cruciales? Por la sencilla razón de que los métodos de secuenciación del genoma hasta la fecha sólo permitían ensamblar secuencias cortas (varios cientos o algunos miles de bases). Así, tratar de ordenar y dar sentido a los 200 millones de bases (recordemos, altamente repetitivas y variables) mediante pequeños fragmentos suponía un reto similar a intentar armar un puzle en el que las piezas son minúsculas y del mismo color.
Lecturas largas
Leer estas zonas oscuras del genoma ha sido posible gracias a tres hechos. El primero de ellos es que las tecnologías de secuenciación actuales son capaces de abarcar de miles a cientos de miles de bases en cada lectura. Para el estudio del genoma completo, el Consorcio T2T (Telómero a Telómero) ha utilizado dos tecnologías punteras para la secuenciación del genoma: el método de Oxford Nanopore, que puede leer hasta un millón de bases de una vez (siendo modesta su precisión), y el método de PacBio HiFi, que permite leer unas 20.000 letras con una precisión casi perfecta.
En segundo lugar, el exhaustivo análisis bioinformático posterior permite ordenarlas y dotarlas de sentido. Y, en tercer lugar, se ha utilizado una línea celular especial (llamada CHM13) derivada de una mola hidatiforme. ¿Qué tiene de peculiar dicha línea? Que proviene de la fecundación de un óvulo sin núcleo, con duplicación del genoma del espermatozoide. Por tanto, son células haploides, conteniendo la información de un único genoma. Por ello, al analizar su ADN, no hace falta identificar si la secuencia proviene del par de cromosomas materno o paterno. En definitiva, la variación se reduce.
Mucho más que nuevos genes
El primer genoma completo, bautizado como T2T-CHM13 ofrece 200 millones de pares de bases claves para estudios de variación genética y análisis funcionales. En total, una secuencia completa de 3055 millones de pares de bases que se puede consultar en la web del USCS Genome Browser.
Además de lo anterior, el estudio ha descrito patrones epigenéticos, grandes duplicaciones y su variabilidad en el genoma. Con ello, la secuencia completa ofrece un enorme potencial para comprender el funcionamiento del genoma y el análisis de la variación genética humana.
Cabe destacar la importancia de poder analizar las zonas pericentroméricas a nivel de secuencia. Recordemos que los centrómeros son las zonas clave de los cromosomas que dirigen su correcta separación durante la división celular. Además, se sabe que están alterados en numerosas enfermedades humanas. En este sentido, la importancia radica en que se ha encontrado una relación muy fuerte entre la posición del centrómero y la evolución del ADN circundante y que, además, en ellas existe una enorme variabilidad.
Por tanto, ahora se pueden estudiar las secuencias (base a base) que conforman el centrómero para entender cómo funciona esta estructura.
Por otro lado, la última versión del genoma ha esclarecido enormemente algunas zonas que ya se conocían, ha detectado miles de variaciones y ha mejorado el análisis de más de 200 genes de relevancia médica. Además, el estudio de las duplicaciones de grandes fragmentos presentes, ha desvelado que la mayor parte de los nuevos genes se localizan en estas regiones. Además, comparando el nuevo genoma con otros genomas completos de primates, se ha comprobado que las duplicaciones específicas ocurridas en humanos están presentes en genes responsables del desarrollo neuronal.
Nuevas dianas terapéuticas
Si bien entendemos el motivo de la celebración, la población se pregunta ¿Qué implicaciones tiene para nuestra salud que ahora tengamos la secuencia completa del genoma?
La nueva versión del genoma humano supone un trampolín hacia la ya conocida “medicina de precisión”. El objetivo es individualizar los tratamientos para cada paciente. Además, permitirá una mejora en las herramientas de diagnóstico para aquellas enfermedades con base genética (desde problemas del desarrollo hasta cánceres).
Aunque ya ha habido avances en el tratamiento de algunas enfermedades con el genoma “antiguo” (GRCh30), ahora se podrá afinar mucho más. Así, los fármacos irán dirigidos a aquellos individuos con una configuración genética concreta. De aquí la importancia de analizar la variabilidad pues, diseñar un medicamento seguro y eficaz para todos y cada uno de los individuos es imposible.
Así pues, con la última versión completa del genoma, las dianas terapéuticas vendrán descritas por la configuración genómica concreta de sectores poblacionales que comparten ciertas características a nivel molecular.
Perspectivas futuras: recopilar la diversidad genética humana
Al igual que el genoma anterior (cuyo ensamblaje se consiguió a partir del análisis del genoma de 60 personas), el actual tampoco muestra la diversidad genética individual. Es decir, el T2T-CHM13 es “un” genoma humano completo y no “el” genoma humano completo.
Por tanto, el próximo gran reto es conseguir un genoma que represente toda la variación genética humana. Una labor titánica pues, con toda seguridad, existirán cientos o miles de genomas. Sin embargo, en analizar sus detalles complejos, estará la clave que nos hace diferentes como individuos.
El primer paso para llegar a lo anterior ya está sobre la mesa. Los Consorcios T2T y Pangenoma Humano han acordado “dibujar” el genoma resultado de la secuenciación completa de 350 personas.
La gran revolución biomédica ya ha comenzado.
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